El Gen APOC3

El 30% de los fallecimientos que se producen en España se deben a enfermedades cardiovasculares. De forma independiente y por caminos distintos, dos grupos de investigadores –uno estadounidense, otro danés- han rastreado el ADN de miles de pacientes hasta dar con el gen APOC3 y llegar a una misma conclusión: las mutaciones en este gen protegen el corazón y las arterias. Las alteraciones detectadas no solo reducen significativamente los niveles de triglicéridos –un tipo de grasa que circula por la sangre cuyo exceso se asocia a lesiones vasculares-, sino que disminuyen el riesgo de sufrir lesiones coronarias (infartos, ictus) hasta en un 40%, como publican en el New England Journal of Medicine. 

En las sociedades occidentales, estas enfermedades son la principal causa de muerte, en buena medida, por la mala alimentación y el estilo de vida. En España, el 30% de los fallecimientos se deben a procesos cardiovasculares, por encima de la suma de los tumores. Buena parte de la responsabilidad es del colesterol malo (LDL, lipoproteínas de baja densidad), al adherirse a las paredes de las arterias, endurecerlas y estrecharlas. Aunque existe una familia de fármacos, las estatinas, que se ha mostrado eficaz a la hora de combatir estas grasas.

Sin embargo, frente a los triglicéridos –otro de los agentes causantes de arterioesclerosis-, los fármacos existentes (fibratos, niacina, ácidos grasos omega 3) no han alcanzado el mismo nivel de resultados. Solo ayudan moderadamente a reducir los niveles en sangre y no aportan beneficios sensibles en cuanto a paliar el riesgo cardiovascular. Por ello, estos dos trabajos han despertado el interés entre los investigadores y médicos que velan por la buena salud de las arterias. 

“Son unos estudios muy buenos, importantes”, explica Fernando Civeira, presidente hasta hace un mes de la Sociedad Española de Arteriosclerosis. “Puede señalarnos el camino de futuras dianas terapéuticas de las que estamos huérfanos”, añade, “Eso es lo más relevante, la detección de posibles dianas”, coincide Luis Masana, catedrático de Medicina de la Universidad Rovira i Virgili (Tarragona) e investigador de la Unidad de Investigación de Lípidos y Arteriosclerosis del centro educativo. “Pero estamos hablando de un plazo largo”, apunta Civeira.

El gen APOC3 es especialmente activo en el hígado, donde produce una proteína (la apolipoproteína C3) que transporta los triglicéridos a través de la corriente sanguínea hasta su destino. Al llegar a los tejidos, estos lípidos se degradan y se transforman en ácidos grasos, es decir, en energía. Este proceso es posible gracias a una enzima. El problema es que la apolipoproteína anula la actividad enzimática, por lo que, si abunda, los triglicéridos no se metabolizan, se acumulan en la sangre y lesionan las arterias.

El trabajo de los científicos de la Universidad de Pensilvania y del Hospital General de Massachusetts analizó los exomas (la parte más activa del genoma, la que fabrica proteínas) de 4.000 personas en busca de mutaciones que se pudieran asociar con los niveles de triglicéridos en la sangre. Tras un complejo proceso de selección y descarte, los investigadores advirtieron que cuatro mutaciones diferentes en el APOC3 no solo comprometían la fabricación de la proteína, sino que se relacionaban con una caída del 40% de la tasa de triglicéridos. Mientras la presencia habitual ronda los 150 miligramos por decilitro, entre estas personas la cifra bajaba hasta los 85. La mutación les ayudaba a tener poca apolipoproteína C3.

Una de las mutaciones es especialmente frecuente entre la comunidad amish de Lancaster (Pensilvania), como detectó un estudio previo en 2008. Uno de cada 20 de estos granjeros anabaptistas cuenta con la protección natural que confiere esta alteración genética frente al exceso de consumo de grasas. En la población occidental el grupo beneficiados por la mutación es más reducido, “está en torno a 1 por cada 150”, apunta Civeira, responsable de la unidad clínica y de investigación en lípidos y arteriosclerosis del hospital Miguel Servet de Zaragoza. 

Una vez comprobado que cambios en las bases (las letras que componen el alfabeto genético accttgga…) del gen APOC3 se traducen en un menor nivel de triglicéridos quedaba por determinar si, además, estas personas eran menos sensibles a desarrollar enfermedades cardiovasculares. A partir de 110.000 muestras de pacientes, los investigadores estadounidenses analizaron los perfiles genéticos y compararon aquellos que tenían las mutaciones identificadas con sus historiales clínicos. El resultado fue que la alteración genética se asociaba a una caída del 40% de la posibilidad de tener un infarto, ictus, isquemia crónica y el resto de lesiones coronarias.

En Europa, los beneficiados por la mutación frente a los triglicéridos son aproximadamente uno por cada 150 personas

Investigadores de la Universidad de Copenhague llegaron a una conclusión similar tras analizar las mutaciones en dos de los análisis poblacionales más extensos del mundo (el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague y el Estudio General de la Población de Copenhague) que han seguido a 75.725 personas a lo largo de 35 años. La reducción del riesgo de arteriosclerosis observada en este caso es prácticamente la misma: del 41%. 

Este es el aspecto que más destaca Civeira del trabajo: evidenciar que la reducción de los niveles de la apolipoproteína C-3 en sangre se traduce en una mejora de la salud del paciente, lo que no sucede con los medicamentos que se usan hasta ahora para tratar el exceso de triglicéridos. Alex Reiner, uno de los firmantes del trabajo estadounidense insiste en esta idea: “A partir de nuestros hallazgos, podemos predecir que si bajamos los triglicéridos mediante la inhibición del gen APOC3 habrá una reducción del riesgo de patología coronaria”.

El reto consiste ahora en conseguir replicar los efectos protectores naturales que tiene la mutación a través de un fármaco. Una posible estrategia podría consistir en bloquear en la sangre a las proteínas que produce el gen APOC3 de forma que no se unan a las enzimas e impidan que desempeñen su función de degradar los triglicéridos. De momento, ya hay ensayos clínicos en fases iniciales relacionados con la apolipoproteína C-3, ya que los laboratorios hacía tiempo que habían puesto los ojos en este gen, a pesar de que las evidencias de los efectos que tienen las mutaciones sobre el riesgo de infarto no se conocían. Habrá que esperar años hasta que lleguen a las farmacias fármacos de este tipo, en el caso de que superen todas las etapas de desarrollo.

By: sociedad.elpais.com